【母婴新闻】肠道乳糖酶的研究进展

乳糖酶是一种存在于哺乳动物小肠粘膜微绒毛表面的二糖酶。肠道中的许多有益菌都有产生乳糖酶的能力。世界上大多数人都存在乳糖酶缺乏症，影响了近三分之二的世界人口。目前，乳糖代谢和乳糖酶活性表达调控的研究已引起国内外学者的关注。本文将总结该领域的最新研究进展。

核心提示:肠道乳糖酶缺乏主要是由于乳糖酶基因的关闭，乳糖酶基因表达的调控机制尚不完全清楚，需要进一步研究在基因水平上调控乳糖酶。目前的研究重点仍然是口服外源乳糖酶，用乳糖酶水解乳糖，生产低乳糖或无乳糖乳制品，辅助乳糖消化吸收。

dlactase是一种二糖酶，存在于哺乳动物小肠绒毛表面，可由许多有益的肠道细菌产生。大多数人缺乏乳糖酶，约占世界的& prime美国人口受到乳糖酶缺乏的影响。目前，国内外对乳糖代谢、乳糖酶表达和调控的研究已引起广泛关注。本文将对肠道乳糖酶的研究进展进行综述。

聚内酯由葡萄糖和半乳糖组成，容易被肠腔吸收，是人体组织结构和能量的重要来源[1，2]。乳糖被乳糖酶(lct)水解，乳糖酶是一种存在于哺乳动物小肠粘膜微绒毛表面的二糖酶，分布于病灶处的肠粘膜，可将乳糖降解为半乳糖和葡萄糖。它还具有半乳糖苷的转移功能[3-5]。事实上，很多人喝牛奶后不能分解和吸收乳糖，是因为小肠上皮细胞缺乏乳糖酶。乳糖进入结肠后，被肠道细菌分解，产生大量乳酸、甲酸、氢气等短链脂肪酸，引起渗透压升高，增加肠腔内水分，引起腹胀、肠鸣、肠绞痛，甚至腹泻。这在医学上叫做乳糖不耐症。除了乳糖不耐受，还有乳糖代谢紊乱但没有症状的人，通常称为乳糖吸收不良。Lm)。乳糖不耐受和乳糖吸收不良统称为乳糖酶缺乏症(ld)。乳糖酶缺乏症是一个普遍的世界性问题，影响到近三分之二的世界人口。亚洲的患病率高达95%，ld对人类健康，尤其是青少年健康构成了极大的威胁。因此，对肠道乳糖酶的研究尤为重要。

因为牛奶实际上是自然条件下乳糖的唯一来源，婴儿断奶后一生中摄入大量乳糖的可能性极小，而肠道乳糖酶在成年后就失去了意义，所以大多数哺乳动物的肠道乳糖酶在断奶后会逐渐减少，最终完全消失。哺乳动物的乳糖酶活性随着年龄的增长有典型的生理下降[9，10]。人体肠道乳糖酶的来源主要依靠机体自身的合成，少量肠道益生菌的合成和分泌，以及服用外源性乳糖酶进行补充。自合成的肠乳糖酶是由乳糖酶基因合成的，通过-cooh端的疏水氨基酸序列连接到肠粘膜微绒毛表面。一些肠道细菌含有不同来源的乳糖酶，如双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、酵母和霉菌。它的酶性质非常不同第一类:积极治疗原发病，避免使用破坏乳糖酶活性的药物。禁止滥用抗生素。抗生素使用不当会抑制正常益生菌的繁殖，阻碍肠道微生物对乳糖的代谢，从而加重乳糖不耐受症状。能促进肠上皮细胞的修复和乳糖酶活性的恢复，如补充叶酸和锌。这些方法主要针对弥漫性肠粘膜病变引起的继发性乳糖酶缺乏。，许多来源不同的乳糖酶基因已经被克隆[12，13]。所有双歧杆菌都含有β；-半乳糖苷酶可以将乳糖降解为葡萄糖和半乳糖，其活性明显高于其他肠道细菌，因此适当补充双歧杆菌可以避免乳糖不耐受第四类:中医调理法。太子参、白术、梅冬、蛟山道碴等。，用于健脾、助运和止泻。研究表明，一些中药化合物可以治疗腹泻，这是由于乳糖酶活性的增强。张小丽等人[49]研究了白头翁化合物对腹泻小鼠肠粘膜乳糖酶活性的影响，表明白头翁化合物能显著增强腹泻小鼠的肠粘膜。。乳糖酶通过微生物工程和分离纯化技术制成乳糖酶片。目前，由克鲁维酵母制备的乳糖酶和由米曲霉制备的真菌乳糖酶是国际市场上商业乳糖酶的主要来源牛奶是最完美的营养食品，牛奶中的主要碳水化合物是乳糖。一般情况下，这些乳糖在人体内的乳糖酶作用下，要水解成葡萄糖和半乳糖，然后吸收到血液中。据研究，随着人类的生长发育，人体内的乳糖酶活性有规律地减弱，我国有75%-95%的乳糖酶活性减弱[50]。如何提高人体胃肠道内乳糖酶的活性，减少乳糖不耐受的发生尤为重要。肠道乳糖酶缺乏主要是由于乳糖酶基因的关闭，乳糖酶基因表达的调控机制尚不完全清楚。因此，需要进一步研究在基因水平上调控乳糖酶。目前的研究重点仍然是口服外源乳糖酶，用乳糖酶水解乳糖生产低乳糖或无乳糖乳制品，以辅助乳糖消化吸收，同时通过生物技术等技术手段减少乳糖酶的生产。。

乳糖酶最晚成熟，含量最低，最容易受损，恢复最慢，但与人体健康密切相关[16，17]。乳糖酶缺乏与种族、遗传、地理环境等多种因素有关，可分为先天性乳糖酶缺乏、成人乳糖酶缺乏和继发性乳糖酶缺乏[18-23]。乳糖代谢紊乱会导致人类患上。

乳糖是人乳中唯一的二糖，也是牛奶等乳制品中的主要碳水化合物。全脂牛奶中约30%的热量和脱脂奶中约60%的热量由乳糖提供，乳糖是婴儿的主要能量来源。人乳含有约7%的乳糖，而牛奶含有约4.7%[26]。乳糖进入人体后，在小肠乳糖酶的作用下分解为葡萄糖和半乳糖。后者是脑和神经组织中糖脂的成分，是婴儿大脑发育的必需物质。乳糖不同于其他糖类，它是矿物质的载体，能促进矿物质尤其是钙的吸收。而且乳糖酶在人体内也通过转糖苷作用产生低聚糖。这种低分子量、非粘性的水溶性膳食纤维只有双歧杆菌使用，因此可以调节整个肠道状态，预防便秘和腹泻[27]。

在世界范围内的大多数人，婴儿期后，肠粘膜内乳糖酶的活性会下降到较低的水平，并终身保持。肠道乳糖酶与疾病的相关性主要表现在乳糖不耐受。当肠粘膜内乳糖酶活性不足或受到抑制时，未被吸收的乳糖滞留在肠内，被肠内细菌发酵分解为乳酸和co2，肠腔内渗透压升高。然后引起胀气、痉挛，甚至腹泻，使大量营养素，尤其是钙吸收不良，称为乳糖不耐受(li)。当ld仅引起乳糖吸收不良而无临床症状时，称为乳糖吸收不良[3]。乳糖吸收不良不仅伴有乳糖不耐受的体征，还伴有食欲不振，导致进食量减少，同时出现腹胀、腹痛、腹泻等症状。这导致大量营养物质的流失，尤其是牛奶钙[28]，包括有价值的蛋白质、维生素、矿物质等。[29]。乳糖酶缺乏症根据发病机制可分为三类:第一类是先天性乳糖酶缺乏症，极为罕见。指出出生时体内乳糖酶活性几乎完全缺乏是由常染色体隐性基因引起的。众所周知，有些人在基因上缺乏乳糖酶。如果给这类人过量的乳糖，未消化的乳糖会进入循环系统，引起白内障等症状。第二类是继发性乳糖酶缺乏，继发于小肠粘膜弥漫性病变。第三类是原发性乳糖酶缺乏症(又称成人乳糖酶缺乏症)，是乳糖酶缺乏症的主要类型，是随着年龄的增长，乳糖酶活性逐渐下降而引起的，不受其他疾病的影响。它在3-5岁以上的儿童或成人中发现，症状迟早由位于2号染色体上的基因控制[30]。研究表明，我国3-5岁、7-9岁和11-13岁儿童乳糖酶缺乏和乳糖不耐受的发生率分别为38.5%、87.0%、87.0%和12.2%。

人类婴儿通常在4岁时就失去90%的乳糖消化能力，但人与人之间有很大的差异。有些种族在2号染色体上有基因突变，说明可以阻止乳糖酶的下降，所以这些种族可以一辈子消化乳糖。有证据表明，乳糖酶缺乏是成年人的一种常见存在形式，而乳糖酶的持续生物活性是一种罕见的形式[32]、[33]。哺乳动物乳糖酶活性随年龄增长有典型的生理下降。巴尔等人的研究表明，出生1个月的健康婴儿即使接受典型的喂养方法，乳糖吸收仍不完全。原因是乳糖酶基因关闭，所以大多数哺乳动物成年后不再能消化乳糖。乳糖酶活性下降的程度也与种族、年龄等因素有关。然而，在一些成人中，乳糖酶持续保持高活性。这是因为常染色体显性突变阻止生长过程中乳糖酶表达的降解。这种突变主要存在于北欧后裔[34，35]。研究表明，抗生素可以破坏或抑制肠道乳糖酶的活性。研究表明β；-内酰胺类抗生素可破坏肠道乳糖酶活性并导致腹泻，即继发于药物性腹泻的乳糖不耐受[36]。小肠黏膜疾病或某些全身性疾病，如感染性腹泻、肠道手术、ig缺乏、急性胃肠炎、克罗恩病，& beta-蛋白质缺乏、广泛的肠切除或服用新霉素或对氨基水杨酸可能导致乳糖酶活性暂时降低，但这种变化是可逆的，随着原发疾病的治愈，乳糖酶活性将恢复正常[37]。

目前，由于遗传原因导致的肠道乳糖酶缺乏症是无法治愈的。因此，肠道乳糖酶的调控技术尤为重要。肠道乳糖酶的调控技术主要包括以下几类。

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第二类:乳糖酶基因的调控。乳糖酶活性下调是由断奶后根皮苷水解酶基因表达下调引起的，是人类肠道二糖酶缺乏的常见症状。关于调节乳糖酶活性的因素有很多观点。自从2002年enattah[38]提出根皮苷水解酶基因c/t-13910和g/a-22018的上游变异体是ld的遗传标记以来，对这两个单核苷酸的研究很多。国内学者[39]发现乳糖酶基因的c/t-13910位点可能与中国南方乳糖酶缺乏症无关，t-13910等位基因位点的检测不能预测中国南方乳糖酶的持久性。大多数研究表明，乳糖酶mrna水平与乳糖酶活性和l/s比值呈正相关。表明乳糖酶活性的调节主要在转录水平。然而，许多学者提出了不同的观点，一些学者认为乳糖酶活性的调节是由顺式作用元件调节的[40，41]。基因治疗因其潜在的长期毒性和侵袭性而未被普遍接受，因此乳糖酶基因水平的调节仍在进一步研究中。

第三类:直接补充乳糖酶，生产低乳糖产品。口服外源乳糖酶，用乳糖酶水解乳糖生产低乳糖或无乳糖乳制品，以辅助乳糖的消化吸收，是目前广泛关注的研究热点[42]。乳杆菌等一些肠道微生物可以产生少量的乳糖酶，通过基因工程诱变育种可以获得高产菌株。使其大规模生产乳糖酶。一些细菌、酵母菌和真菌也能合成乳糖酶。目前国际市场上的乳糖酶产品一种是乳酸克鲁维酵母制备的乳糖酶，另一种是米曲霉制备的真菌乳糖酶。比较成熟的乳糖酶是乳酸克鲁维酵母发酵的乳糖酶，1889年由Bjornik首次发现。随着1950年乳糖不耐受原因的发现，乳糖酶在应用前于1960年被开发出来[21，43，44]。乳糖酶的每日摄入量不受限制，并已被fda和jacfa确认为安全物质[45]。上述乳糖酶产品的最适温度为37℃左右，不利于低乳糖产品的储存和运输。低温乳糖酶具有中温乳糖酶无法达到的优点。大多数学者开始从低温环境中分离产乳糖酶的细菌[29，46-48]。根据16s rrna序列分析，大多数低温乳糖酶产生菌属于节杆菌属和假交替单胞菌属[49]。随着研究的深入，低温乳糖酶的生产成本将大大降低。同时，乳糖酶固定化后低乳糖产品的生产也受到影响

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乳糖由葡萄糖和半乳糖组成，乳糖酶存在于哺乳动物小肠粘膜的微绒毛表面，可将乳糖降解为半乳糖和葡萄糖。乳糖酶缺乏症(ld)影响着世界三分之二的人口，对人类健康构成巨大威胁。如何提高肠道乳糖酶的活性，减少乳糖不耐受的发生尤为重要。本文就此方面进行综述。

黄源，教授，南昌大学第二附属医院消化内科，江西省分子医学重点实验室

c/t-13910和g/a-22018的变异基因不能预测乳糖酶在所有种族中的持久性。研究表明，乳糖酶活性的调节主要在转录水平，但许多学者提出乳糖酶活性的调节是由顺式作用元件调节的，因此乳糖酶基因水平的调节仍在进一步研究中。从低温环境中分离高活性乳糖酶产生菌，用固定化方法生产低乳糖产品，可以解决实际问题

从低温环境中分离出产乳糖酶细菌。通过16s rrna序列分析，大部分低温乳糖酶产生菌属于节杆菌和假交替单胞菌。白头翁能增强腹泻小鼠肠粘膜乳糖酶活性，其治疗机制有待进一步研究。

本文对乳糖酶的来源、与机体的相关性、影响因素及调控技术进行了系统介绍和客观分析，对临床实践以及如何减少乳糖酶缺乏症的发生具有很好的指导意义。

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